Локальная и внутритканевая гипертермия в онкологии

Кроме общей гипертермии в лечении онкологических заболеваний применяются методы локальной и внутритканевой гипертермии.

Локальная гипертермия в онкологии

Ей обычно подвергаются поверхностно расположенные опухоли (опухоли кожи, нижней губы, молочной железы, нижнеампулярного отдела прямой кишки, простаты). Глубина оптимального разогрева обычно составляет 4–5 см. Для проведения локальной гипертермии наиболее часто применяются СВЧ-установки с рабочей частотой 915 мГц. Основным достоинством электромагнитного нагрева является способность электромагнитных волн проникать вглубь биологических тканей. При этом энергия поглощается непосредственно тканями, поток тепла возникает в каждой точке облучаемого объема.

Наиболее важный момент — максимально быстрое прохождение в ходе сеанса  температурной зоны 38–39 °C, провоцирующей опухолевый рост, и выхода на рабочий режим гипертермии 43–44 °C.

Термометрия при локальной гипертермии проводится инвазивным методом с помощью игольчатых термодатчиков, а также методом бесконтактной радиотермометрии (медицинский радиотермометр РТ-17). Большое значение для получения радиосенсибилизирующего эффекта локальной гипертермии имеет определение температурно-экспозиционных режимов, последовательности применения этих двух факторов. Пороговой дозой, при которой инактивирующий эффект излучения начинает превалировать над таковым в гипертермии, является 12 Гр. На практике это означает, что в схеме терморадиотерапии гипертермию следует подключать к лечению на момент подведения суммарно-очаговой дозы 12 Гр. Оптимальным экспозиционным режимом является нагрев опухоли до 43 °С в течение 1 ч.

Благодаря своим модифицирующим свойствам локальная гипертермия позволяет получить лечебный эффект с одновременным снижением суммарной очаговой дозы ионизирующего излучения на 30 %, что особенно важно при лечении рецидивов опухолей, ранее уже подвергавшихся лучевой терапии.

Результаты применения локальной гипертермии свидетельствуют, что она способна вызывать значительные повреждения опухоли, как правило в центре узлов, где формируется очаг некротических изменений. Так, при раке молочной железы Т3–Т4 ст. среднее значение площади некротического фокуса составило 6,0 ± 1,1 см². Лечение позволило снизить индекс митотической активности до 5,5 ‰, тогда как при лучевой терапии без гипертермии он составляет 9 ‰.

Наряду с очевидными преимуществами лечения злокачественных опухолей, которые дает локальная СВЧ-гипертермия, у нее имеется и ряд недостатков, существенно ограничивающих использование данного метода. К ним относятся невозможность добиться равномерного нагрева опухолей более 5 см в диаметре, недостаточная глубина нагрева, отражение электромагнитной энергии от поверхности раздела сред (кистозные полости), ожоги кожи.

Только 50 % раковых опухолей молочной железы удается прогреть до температуры 42 °С. При этом до половины массы опухоли остается недостаточно нагретой, что снижает эффективность проводимой терморадиотерапии рака. Зоны недогрева, как правило, расположены на периферии опухолевых узлов, где и сохраняются опухолевые комплексы, обладающие митотической активностью. Это обусловливает скрытое отдаленное метастазирование, появление рецидивов в послеоперационном рубце. При местно-распространенных опухолях ввиду указанных недостатков этот метод оказался неприменим, в том числе и при производстве паллиативных операций.

Локальная гипертермия повысила эффективность лечения злокачественных опухолей, но исчерпала свои потенциальные возможности; она имеет некоторые недостатки, связанные с неравномерностью нагрева опухолей.

Внутритканевая гипертермия в онкологии

С целью преодоления недостатков локальной гипертермии предложено вводить вглубь опухоли микроферромагнитные иглы, ферромагнитные боросодержащие препараты, магнитные имплантаты (так называемые видеоуправляемые противоопухолевые средства). Большинство этих исследований находится еще на ранней стадии, что не позволяет оценить клинический эффект.

В Нижегородской государственной медицинской академии на кафедрах оперативной хирургии, лучевой диагностики и онкологии, фармакологии, патологической анатомии, в Военно-медицинском институте ФПС РФ при НГМА и в НПО «Полет» в период с 1989-го по 1997 год выполнены экспериментальные и клинические исследования по применению ферромагнитных жидкостей.

Была изучена возможность:

• введения ферромагнитных жидкостей (карбонильное железо и магнетит — FeOFe2О3) с размером частиц от 0,7 до 20 мкм в кровеносное русло и концентрации в опухоли;
• удержания частиц железа в опухоли и метастатических узлах с помощью постоянных и переменных магнитов;
  использования частиц железа для транспорта противоопухолевых препаратов;
• введения ферромагнитных жидкостей в опухоль и перитуморально;
• использования для нагрева высокочастотного тока (13,56 мГц).

В результате проведенных исследований на животных с экспериментальными опухолями 20 ґ было показано, что при введении суспензии железа в кровеносную систему частицы железа захватываются опухолевыми клетками и могут проникать в ядра этих клеток. Однако еще более активно частицы железа захватываются гепатоцитами, задерживаются в канальцевой системе почек, вызывая расстройства их деятельности с выраженной картиной почечно-печеночной недостаточности.

Изучение возможности удержания частиц железа в опухоли с помощью магнитов после введения железа в кровеносное русло показало, что расположение постоянных и переменных магнитов не принесло ожидаемого эффекта. Введение суспензий карбонильного железа в опухоль и вокруг нее при раке молочной железы и саркомах мягких тканей с последующим нагревом ВЧ-током до 44 °С и выше оказалось высокоэффективным средством борьбы с первичной опухолью.

Методика введения суспензии железа с размером частиц 0,7 мкм, его разогрева, температурного контроля и прибор «Вулкан», разработанные в НГМА и НПО «Полет», обеспечивают эффективный прогрев всей массы опухоли, независимо от ее размеров (в клинике проводили разогрев сарком мягких тканей размером до 18 см) до 46 °С в течение 90 минут. Лечение осуществляют следующим образом. С помощью известных методик диагностируют злокачественное новообразование молочной железы или саркому мягких тканей. Производят местную анестезию вокруг злокачественного новообразования или, если их несколько, то вокруг каждого злокачественного новообразования в области здоровых тканей в количестве 50–150 мл в зависимости от размера опухоли. Затем внутрь опухоли и вокруг нее не менее чем на 3 см от ее краев инъецируют с помощью шприца электропроводящую жидкость электропроводностью не менее 4,0 × 10 Ом/см², например желатиноль, создавая таким образом вокруг опухоли равномерную оболочку. Когда создание токопроводящего слоя завершили, весь объем (само злокачественное новообразование и токопроводящий слой) топографически условно делят на несколько зон. В каждую зону вводят иглы-электроды для подведения высокочастотной энергии. Температурные датчики устанавливают в центр опухоли и на границе токопроводящего слоя и здоровой ткани. Высокочастотная энергия с частотой 13,56 мГц аппаратом «Вулкан» подается на каждую группу игл-электродов в своей зоне. Ток идет между электродами во всех направлениях. Не более чем за одну минуту доводят температуру в опухоли до критической (43,5 °С) и поддерживают ее в опухоли на уровне 46 ± 1,0 °С, а в токопроводящем слое 44,5 ± 0,5 °С в течение 80–90 минут. Температурный контроль осуществляют с помощью измерителя-ограничителя температуры.

Результаты применения ферромагнитных суспензий показали их отрицательные свойства. К ним относится прежде всего развивающийся асептический некроз опухоли, сопровождающийся появлением уже в первые сутки клинической картины абсцесса или флегмоны соответствующей области тела и тяжелой интоксикации, которые не позволяют провести предоперационную лучевую терапию в нужном объеме. В этих условиях внутритканевая гипертермия с использованием частиц железа утрачивает свое назначение в качестве адъюванта лучевой терапии и может быть использована только после или вместо предоперационной лучевой терапии. Причем оперативное лечение должно проводиться не более чем через 1–2 дня после гипертермии вследствие прогрессирующей интоксикации.

Менее значительными, но также неблагоприятными последствиями применения ферромагнитных суспензий являются редко развивающиеся ожоги кожи и косметические дефекты в послеоперационном рубце.

Результаты морфологических исследований (на примере рака молочной железы) свидетельствуют, что применение термомодификаторов вызывает выраженные структурные изменения злокачественных опухолей: снижается плотность жизнеспособной паренхимы, уменьшается индекс митотической активности и число нормальных митозов.

При дистанционной СВЧ-гипертермии наиболее выраженное повреждение отмечено в центральной зоне опухоли. При внутритканевой гипертермии повреждение опухоли происходит равномерно во всех зонах. Причем если при использовании частиц железа фокусы некроза развивались поблизости от них, то при применении токопроводящих растворов некрозы распределялись равномерно по всей опухолевой массе.

Варианты внутритканевой гипертермии являются надежным методом девитализации опухолей, позволяющим выполнять органосохраняющие операции при раке молочной железы и саркомах мягких тканей.

Проведение гипертермии при «неудалимых» местно-распространенных опухолях (саркомах мягких тканей, раке молочной железы Т4) показало, что она может явиться методом выбора и позволит уменьшить массу первичной опухоли, перевести больного в операбельное состояние. При этом оптимальные условия для оперативного пособия достигаются через 16–20 суток после проведенной интерстициальной гипертермии. Разогрев опухоли в интервале от 45 до 46 °С не усиливает повреждение окружающих нормальных тканей и не увеличивает число послеоперационных осложнений со стороны раны.

Как вариант, этот вид локальной гипертермии может использоваться для лечения диссеминированного рака органов брюшной полости: карциноматозе брюшины, когда эти органы нагреваются в токопроводящем растворе, инстиллированном в брюшную полость. Однако клинические результаты этой методики требуют дальнейшей оценки.

Кроме вышеперечисленных вариантов локальной гипертермии задача равномерного нагрева опухоли может быть решена в рамках новых технологий электромагнитной гипертермии, сущность которой заключается в использовании веществ, испытывающих фазовый переход при температуре 43–45 °С, например сплав железа с никелем, двуокись ванадия. Все эти технологии, основанные на различных типах фазовых переходов (диэлектрик — проводник, проводник — диэлектрик, ферромагнетики и сегнетоэлектрики с температурой Кюри (43–45 °С), позволяют решить задачу автоматического поддержания заданной температуры и свободны от недостатков ферромагнитной гипертермии.

Таким образом, вышеизложенные результаты применения различных способов локальной гипертермии убедительно свидетельствуют об имеющейся возможности эффективного противоопухолевого воздействия путем локального разогрева злокачественных опухолей до высоких температур (46 °С).

проф. И. Д. Карев