Общая гипертермия в лечении диссеминированных химиорезистентных опухолей

Гипертермия (локальная, регионарная или общая) на сегодня признана наиболее эффективным модификатором противоопухолевой терапии и применяется почти в 30 странах мира.

Механизмы противоопухолевого действия гипертермии до конца не изучены, однако известно и отчасти подтверждено нашими исследованиями, что гипертермическое воздействие:

• приводит к угнетению энергетических процессов в митохондриях;
• подавляет синтез белка;
• повышает лизосомальную активность с нарушением целостности мембран, разрушением лизосомальными ферментами внутриплазматических органелл, лизосом оболочек ядра.

Кроме перечисленного, гипертермия усиливает действие лучевой терапии, цитостатиков, фотодинамической терапии, стимулирует противоопухолевый иммунитет.

В Нижегородской государственной медицинской академии разработка методов локальной и общей гипертермии была начата профессором Н.Е. Яхонтовым в 1985 году, и ставилась задача с их помощью усилить эффект лучевой и химиотерапии.

Однако впоследствии, по мере накопления опыта цель изменилась, и нами была поставлена задача разработки гипертермического метода, как основного противоопухолевого средства, вызывающего повреждающий эффект, с пользованием высокотемпературных режимов, оценки непосредственных и отдаленных результатов, роли и места гипертермии в комбинированном лечении злокачественных опухолей.

Нами было отмечено, что противоопухолевое действие гипертермии усиливается по мере роста температуры в опухоли. Сравнение клинических и морфологических результатов применения разных температурных режимов, проведенное на кафедре и изложенное в 1 докторской и 4 кандидатских диссертациях, показало, что наиболее выраженный патоморфоз наблюдается при 44-46 градусах. При этом окружающие неизмененные ткани существенно не повреждаются даже при достижении температуры 48 градусов.

Результатом проведенных исследований явилась разработка метода локальной внутретканевой гипертермии с ферромагнитными, а затем — с токопроводящими жидкостями (этот термин впервые введен в литературу нами 12 лет назад) и прибора «Вулкан».

Перегрев раковых опухолей молочной железы и сарком мягких тканей практически делает возможным выполнение органосохранных операций, предупреждает рецидивы болезни, позволяет уменьшить дозу облучения или отказаться от проведения лучевой терапии.

Локальная гипертермия, улучшая результаты лечения, вместе с тем не решает главной проблемы при распространенных опухолях — воздействия на метастазы рака.

Проведение общей гипертермии сопряжено с целым рядом трудностей и тяжелых осложнений, поэтому в большинстве клиник используется режим с максимальной температурой 41,8-42 градуса в течение 60 минут. Общий нагрев сопровождается введением химиотерапевтических препаратов, а также — иммуномодуляторов.

В клиниках (в Германии, Японии) используются аппараты для инфракрасной или высокочастотной гипертермии, позволяющие нагревать тело пациента до температуры 39-42 градуса.

В указанном режиме повреждения опухоли минимальны и можно расчитывать лишь на усиление действия химиопрепаратов, поэтому мы использовали высокотемпературные режимы общей гипертермии в диапазоне от 42,5 до 43,4 градусов и аппаратуру для реализации метода.

В настоящее время мы располагаем опытом лечения более 2 тысяч больных диссеминированными и местнораспространенными злокачественными опухолями различной локализации, которым проведено более 3 тысяч сеансов общей гипертермии.

В настоящем сообщении мы приводим анализ результатов лечения опухолей только 4 локализаций (449 больных): рак желудка, колоректальный рак, саркомы мягких тканей, несмотря на многочисленные различия, объединяет относительная резистентность к химиотерапии и крайне неблагоприятный прогноз при неудачах оперативного лечения. У 42% больных вышеуказанными заболеваниями первичная опухоль была неудалимой на предшествующих этапах лечения. После радикальных операций диссеминация и неоперабельные рецидивы выявлялись в среднем через 20 месяцев.

Больные раком молочной железы поступали к нам на 3 этапе лечения, когда была констатирована лекарственная устойчивость к нескольким схемам химиотерапии. На фоне проводимого лечения у всех больных наблюдалось прогрессирование болезни.

Более чем у половины пациентов гастроинтестинальным раком и саркомами мягких тканей (115) наблюдалосьметастатическое поражение двух и более систем органов, создающее в целом картину генерализованной опухоли. По данным литературы (ВОНЦ) медиана выживаемости при метастатическом поражении печени составляет 6 месяцев, а при канцероматозе брюшины — не превышает 3 месяца.

Больные раком молочной железы нами разделены на группы в зависимости от преимущественной локализации метастазов. Наибольшее число пациентов имели метастатическое поражение костей и испытывали боли различной интенсивности.

Из 449 больных 412 являлись инвалидами 1 и 2 групп, 60% больных получали от 2 до 18 курсов химиотерапии (при раке молочной железы — 89,5% больных).

Таким образом, мы приступили к лечению крайне тяжелой и мало перспективной категории больных. Подавляющему большинству пациентов общая гипертермия проводилась как последняя попытка добиться ремиссии.

Общая гипертермия осуществлялась с помощью отечественной установки «ЮГ-ВЧГ» с частотой электромагнитного излучения 13,56 МГц, разработанной с нашим участием, гипертермия проводилась в условиях реанимационно-анестезиологической защиты под наркозом, с искусственной вентиляцией легких.

Наиболее существенными отличиями комплекса от известных ранее устройств является:

• метрологически строгая система непрерывного компьютерного мониторинга измеряемых температур и технических характеристик;
• адаптирующая под больного антенна;
• равномерная плотность излучения.

Базовым лечебным режимом являлась температура от 42 до 43 градусов по показаниям ректального датчика, длительность такого режима составляла 80 минут. В исследовании мы учитывали максимальную температуру, длительность которой варьировалась от 10 до 40 минут. У 142 больных была использована максимальная температура в интервале 42-42,5 градуса, у 130 больных — в интервале 42,5-42,8 градуса, а у 177 больных максимальная температура превышала 42,8 и достигала 43,4 градуса.

Выбирая схемы химиотерапии, мы остановились на схемах, наиболее изученных при диссеменированном раке молочной железы, раке желудка, колоректальном раке и саркомах мягких тканей. Применяя известные режимы полихимиотерапии, мы получили возможность сравнить их эффективность и токсичность в обычных условиях и в условиях гипертермии. Химиопрепараты вводились на высоте максимального нагрева в дозе 50-70% от курсовой дозы.

Больным проводилось от 1 до 14 курсов общей гипертермии с химиотерапией с интервалом 3-5 недель. Всего выполнено 802 сеанса 449 больным.

Оценка эффективности общей гипертермии c полихимиотерапией проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Непосредственные результаты были оценены у 442 больных (исключая 5 больных саркомами мягких тканей, у которых общая гипертермия проведена как адьювантное лечение и 2 больных раком молочной железы, умерших в раннем постгипертермическом периоде — в первые сутки после сеанса гипертермии).

• Из 70 больных раком желудка объективный эффект в виде частичной регрессии получен у 23% пациентов.
• При колоректальном раке (90 больных) результаты лечения обнаружили зависимость от локализации первичной опухоли. Объективный эффект (в том числе полная регрессия) достигнут у 31% больных раком прямой кишки и у 11% больных раком ободочной кишки.
• Из 55 больных саркомами мягких тканей объективный эффект зафиксирован у 40 % пациентов.
• При раке молочной железы (227 больных) объективный эффект достигнут у 52% больных.

Достигнутую в результате лечения стабилизацию мы считаем положительным результатом лечения, так как у большинства пациентов этой группы стабилизация заключалась в структурных изменениях опухоли и выраженном уменьшении размеров опухоли и метастазов, но менее чем в 2 раза. Кроме того, стабилизация сопровождалась стойким субъективным эффектом.

Во всех четырех группах больных нами проведен анализ результатов общей гипертермии с полихимиотерапией в зависимости от ряда признаков:

• предшествующего лечения первичной опухоли
• предшествующей химиотерапии
• числа сеансов гипертермии
• использованного температурного режима
• схемы химиотерапии при общей гипертермии
• преимущественной локализации метастазов.

При этом выявлено, что наибольшее влияние на результат лечения оказало число сеансов и использованный температурный режим.

Многокурсовая гипертермия оказалась достоверно эффективнее во всех четырех группах больных.

Увеличение числа сеансов гипертермии с 1 до 4 и более позволило увеличить процент полных и частичных регрессий с 27 до 60% при раке желудка, с 21.5 до 50% при колоректальном раке и с 35 до 58% при саркомах мягких тканей и с 52% до 79% при раке молочной железы.

Заслуживает внимания тот факт, что во всех группах больных с увеличением количества сеансов гипертермии, не только нарастало число больных с регрессией опухоли, но также увеличивалось число больных со стабилизацией болезни и прекращалось прогрессирование опухоли.

В группе больных гастроинтеральным раком и саркомами мягких тканей у 40 из 215 пациентов проведение общей гипертермии с полихимиотерапией не остановило прогрессирования заболевания. Данный факт мы связываем именно с недостаточным числом сеансов, поскольку у 32 из 40 больных было проведено лишь по одному сеансу лечения.

При раке молочной железы проведение 2-3 сеансов гипертермии позволило получить объективный эффект и предупредить прогрессирование болезни у всех пациенток с метастазами в костях. У больных с метастазами в печени и легких после проведения 2-3 сеансов лечения число больных с прогрессированием болезни уменьшилось в 20 раз.

Если при гастроинтестинальном раке и саркомах мягких тканей наилучшие результаты были получены после 4 и более сеансов гипертермии, то при раке молочной железы всего 2-3 сеансов лечения.

Всем пациентам в нашем исследовании общая гипертермия проводилась при температуре выше 42 градуса, что уже считается высокотемпературным режимом. Однако дальнейшее повышение температуры позволило улучшить результаты лечения. Во всех четырех группах больных более высокий температурный режим оказался эффективнее.

При раке желудка объективный эффект был достигнут только при использовании температуры выше 42,5 градусов.

При колоректальном раке и саркомах мягких тканей полная регрессия была отмечена также только при использовании в лечении температуры выше 42,5 градусов. Число больных с прогрессированием опухоли при более высоком температурном режиме резко уменьшимость.

При раке молочной железы эффективность двух температурных режимов (42-42,5 градуса и выше 42,5 градуса) изучалась в зависимости от локализации метастазов. Сравнение результатов общей гипертермии при различных температурных режимах показало, что разогрев тела до 43 градусов позволяет достичь объективного эффекта более чем у 72,5% (72,6%) больных диссеминированным раком молочной железы, причем преимущественно за счет увеличения числа больных с полной регрессией метастазов рака. Число больных с прогрессированием уменьшилось более чем в 5 раз.

При диссеминированном раке молочной железы с преимущественной локализацией метастазов в костях объективный эффект получен у 70% больных и у 90% пациенток отмечено стойкое исчезновение или снижение болей. Несмотря на кажущую легкость разогрева метастазов опухоли в коже, надключичных лимфоузлах и послеоперационном рубце, результаты применения различных температурных режимов гипертермии этих больных оказалось несколько хуже, чем при костных метастазах рака — объективный эффект зарегистрирован у 54,6%.

При повышении температуры тела до 43 градусов число больных с выраженной положительной динамикой увеличивается на 18-20%, причем преимущественно за счет пациенток с полной резорбцией метастазов в костях, лимфоузлах и местных рецидивов рака. Число больных с прогрессированием болезни при этом уменьшилось более чем в 10 раз.

В группе больных с преимущественным поражением печени и легких риск развития осложнений при гипертермии был довольно высок, и эффективный разогрев этих органов являлся сложной задачей, вследствие высокого объемного кровотока через эти органы и отвода тепла при искусственной вентиляции легких.

Вместе с тем объективный эффект получен у 61% больных с метастазами в печени и более чем у 53% больных с поражением легких. Также как и в предыдущих группах, более выраженный эффект наблюдается при температуре выше 42,5 градусов, когда объективный эффект получен почти у 64,5% больных, тогда как при температуре до 42,5 градуса он был на 17% ниже.

Наилучшие результаты лечения получены при температурном режиме до 43 градусов и числе сеансов более 2, когда удалось предупредить прогрессирование опухоли и получить объективный эффект у 10 из 12 больных с метастазами в печень и у 6 из 7 больных с метастатическом поражении легких.

Анализ результатов лечения больных раком молочной железы с местнораспространенной первичной опухолью и наличием отдаленных метастазов рака показал, что у 52% больных опухоли уменьшились более чем в 2 раза, и у 7 из 11 больных стала возможной мастэктомия. Продолжение лечения в условиях гипертермии привело у этих пациенток к полной регрессии всех проявлений опухолевого роста. Кроме того, у всех 21 пациенток достигнут стойкий субъективный эффект в виде снижения болей, увеличения подвижности руки, улучшения общего состояния.

Как мы указывали ранее, общая гипертермия в режиме разогрева тела до 43 градусов вызывает прямое разрушение опухолевых клеток. Примененная нами методика лечения позволяет выполнять это достаточно безопасно, поэтому общая гипертермия использована нами в качестве основного противоопухолевого средства без полихимиотерапии у 11 больных. При этом объективный эффект получен у 54,5% больных, т.е. достигнут тот же результат, как при общей гипертермии в сочетании с полихимиотерапией при более низком температурном режиме. Проведение 2 сеансов высокотемпературной гипертермии без химиотерапии оказалось эффективным более чем у 70% больных (71,4%).

Таким образом, проведение многокурсовой высокотемпературной гипертермии оказалось максимально эффективным и позволило получить объективный эффект у 60% больных саркомами мягких тканей, более чем у половины (55,6%) больных гастроитестинальным раком и у 72,6% больных раком молочной железы.

Для больных диссеминированными и генерализованными опухолями, испытывающих разнообразные мучительные симптомы болезни, субъективный эффект лечения важен не менее, чем объективный, так как при этом улучшается качество жизни больных.

Субъективный эффект оценивался нами по 5-6 бальной шкале ВОЗ.

Более трети пациентов гастроитестинальным раком и саркомами мягких тканей (79 больных) до проведения гипертермии были практически не способны обслуживать себя (что соответствует оценке статуса 3, 4). После гипертермии состояние больных улучшилось. Из 215 больных у половины пациентов оценка субъективного статуса после лечения стала 0 и 1, что означает их значительную реабилитацию. В целом, стойкий субъективный эффект достигнут у 66% больных.

При раке молочной железы проведение общей гипертермии позволило улучшить качество жизни 202 из 227 пациенток (90%), что связано, прежде всего, с анальгезирующим эффектом, улучшением двигательной активности, уменьшением одышки. Обращает на себя внимание зависимость частоты эффекта от температурного режима.

Многообразные реакции и осложнения, наблюдающиеся в процессе лечения, мы разделили на группы, хотя это деление в известной мере условно. Общее число реакций и осложнений легкой степени тяжести составило 53%, из них осложнений гипертермии — 7%, средней степени — 25%, из них осложнений гипертермии — 11,9% от числа сеансов. Данные осложнения не удлинили сроки пребывания больных в стационаре и не оказали отрицательного влияния на отдаленные результаты лечения.

Тяжелые осложнения развились в 3,2% наблюдений от числа сеансов. Летальность составила 0,4% от числа сеансов и 0,7% от числа больных. Летальный исход отмечен у 3 больных из 449.

Причинами смерти явилось:

• артериальное кровотечение из остатков опухолевого конгломерата в брюшной полости;
• отек мозга при нераспознанном метастазе в головной мозг;
• ДВС-синдром.

Мы сравнили частоту развития осложнений при гипертермии, проведенной в различных температурных режимах. При этом значимого нарастания процента осложнений при использовании более высокой температуры не наблюдалось.

Что касается осложнений химиотерапии в сочетании с общей гипертермией, следует отметить, что они встречались реже, чем при классической химиотерапии и были более легкими по степени тяжести.

Вместе с тем, что общая гипертермия усиливала не только эффективность химиопрепаратов, но также увеличивала их токсические свойства. Так, применение цисплатина даже при низкотемпературном режиме гипертермии увеличило частоту развития почечной недостаточности в 6 раз по сравнению с теми пациентами, у которых цисплатин не применялся.

Оценивая в целом структуру и тяжесть осложнений, мы убеждены, что осложнения легкой и средней степени тяжести являются в известной мере закономерным, нетяжелым и быстрообратимым следствием столь сложного лечения как общая гипертермия с полихимиотерапией, проводимого у тяжелой категории больных, и не должны являться причиной отказа от высокотемпературных режимов в лечении. Число тяжелых осложнений невелико.

Использование в лечении высокотемпературных режимов, по нашему мнению, является обоснованным и выполнимым.

Отдаленные результаты лечения являются основным критерием для суждения об эффективности того или иного метода. Анализ отдаленных результатов лечения осуществлялся при содействии адресно-справочного бюро УВД г. Нижнего Новгорода. На больных были сделаны адресные запросы, которые легли в основу оценки показателей кумулятивной выживаемости.

Все 6 больных саркомами мягких тканей, которым гипертермия проведена как адьювант оперативного лечения, живы до настоящего времени без признаков прогрессирования заболевания. Период наблюдения составил от 1,5 до 7,5 лет.

У больным диссеминированным гастроинтестинальным раком и саркомами мягких тканей показатель выживаемости рассчитывался нами динамическим методом (метод Каплана-Маейра), за точку отсчета была принята дата проведения первого сеанса гипертермии.

Наиболее оптимистичные отдаленные результаты лечения получены при саркомах мягких тканей, причем их статистическая достоверность выше, чем при раке желудка и колоректальном раке.

Пятилетняя выживаемость у эффективно пролеченных больных, у которых в результате проведения общей гипертермии с полихимиотерапией зафиксированы объективный эффект и стабилизация, составила 21,5% при раке желудка, 15% при раке ободочной кишки, 27% при раке прямой кишки и почти 50% при саркомах мягких тканей. Следует подчеркнуть, что это не только показатели, полученные путем статистической обработки, за этими цифрами стоят реальные люди. Из 220 больных 69 человек живы, и сроки наблюдения составили от 1 до 8 лет.

Выживаемость больных обнаружила зависимость от непосредственного результата лечения. Показатель выживаемости достоверно выше у пациентов, у которых после проведения гипертермии достигнут объективный эффект по сравнению с пациентами, у которых отмечена стабилизация.

Обращает на себя внимание тот факт, что при достижении полной либо частичной регрессии реально получить 5-летнюю выживаемость у 45% больных гастроинтестинальном раком и более чем у 60% больных саркомами мягких тканей.

Даже достигнутый в результате гипертермии эффект в виде стабилизации болезни позволил пережить 5-летней рубеж 10% больных раком желудка, 36% больных саркомами мягких тканей, и 4-летний рубеж — 40,5% больных раком прямой кишки. Вместе с тем, у больных диссеминированным раком ободочной кишки, достигнутая стабилизация не позволяет значительно увеличить продолжительность жизни: 2-летняя выживаемость в этой группе составила только 9,5%, а 3-летний рубеж не пережил ни один больной.

При анализе отдаленных результатов в зависимости от преимущественной локализации метастазов оказалось, что у больных гастроинтестинальным раком выживаемость достоверно выше при метастатическом поражении печени, чем при канцероматозе брюшины и зависит от непосредственного результата лечения. У больных с достигнутым объективным эффектом при метастатическом поражении печени, пятилетняя выживаемость составила почти 66%, а в группе больных с канцероматозом брюшной полости — 24%.

У больных диссеминированным раком молочной железы нами проанализирована безрецидивная выживаемость и расчитана медиана выживаемости. При этом выявлена четкая зависимость выживаемость от непосредственного результата гипертермии.

У больных, у которых была зарегистрирована полная регрессия, показатель 3-летней выживаемости составил 63,3%, а медиана выживаемости — 39,1 месяца. При получении частичной регрессии, показатель 3-летней безрецидивной выживаемости составил 45,5%, а медиана — 21,4 месяца. При получении стабилизации эти показатели составили соответственно 9% и 12,6 месяца.

Таким образом, при получении объективного эффекта у больных диссеминированным и местнораспространенным раком молочной железы 3-летняя безрецидивная выживаемость достигла 50,9%, а медиана выживаемости более 3 лет — 36,3 месяца.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что общая гипертермия улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения диссеминированных химиорезистентных опухолей молочной железы, сарком мягких тканей и гастроитестинального рака. Использование для лечения высокотемпературных режимов и многокурсовой гипертермии вызывает многообразные реакции и осложнения, из которых тяжелые не превышают 3%, а летальность — 0,4%.

Оптимальным числом сеансов общей гипертермии следует считать три в температурном интервале 42,7-43 градуса при раке молочной железы и более 4 при гастроинтестинальном раке и саркомах мягких тканей.

Как было показано выше, неудовлетворительные, с позиций хирурга и гипертермиста, результаты лечения канцероматоза брюшной полости по нашему мнению можно попытаться улучшить путем комбинации общей гипертермии с регионарной гипертермией токопроводящими жидкостями и внутрибрюшной химиотерапией.

Перспективно также применение на фоне общей гипертермии новых противоопухолевых средств.

Воздействие на иммунитет с помощью КВЧ-терапии на актиные точки, которую мы применяем около 1 года, по нашему мнению, также должно способствовать увеличению безрецидивного периода при диссеминированных опухолях, улучшению общего состояния и уменьшению числа осложнений.

Наш опыт применения общей гипертермии с химиотерапией при операбельных опухолях разной локализации позволяет также уверенно рекомендовать этот метод в качестве неоадъювантной терапии злокачественных опухолей.

И.Д. Карев, А.А. Родина, Н.В. Гут, Б.Ю. Орлов, А.И. Карева

Нижегородская государственная медицинская академия, кафедра лучевой диагностики и онкологии, Нижний Новгород, Россия.//Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ, часть 1, Минск 25-28 мая 2004 г. с.146-149.